Монтелукаст (Montelukast)

таблетки жевательные 5 мг упаковка контурная ячейковая; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг упаковка контурная ячейковая — В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. таблетки жевательные 5 мг упаковка контурная ячейковая, 4 мг упаковка контурная ячейковая — При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

таблетки жевательные 5 мг упаковка контурная ячейковая; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг упаковка контурная ячейковая — 2 года. таблетки жевательные 5 мг упаковка контурная ячейковая, 4 мг упаковка контурная ячейковая — 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

product monograph, 2020.

Фармакологическая группа

Характеристика

Монтелукаст (в виде соли натрия) — гигроскопический, оптически активный, белый или почти белый легкосыпучий порошок. Легко растворим в этаноле, метаноле и воде, практически нерастворим в ацетонитриле. Молекулярная масса 608,18.

Фармакология

Антагонист лейкотриеновых рецепторов.

Механизм действия

Цистеиниловые ЛТ (CysLT) (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильными воспалительными эйкозаноидами, выделяемыми различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с рецепторами CysLT. Рецептор CysLT типа 1 (CysLT1) обнаружен в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги дыхательных путей) и на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLT ассоциированы с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриенопосредованные эффекты включают ряд изменений дыхательных путей, в т.ч. бронхоконстрикцию, секрецию слизи, проницаемость сосудов и привлечение эозинофилов. При аллергическом рините CysLT высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена во время ранней и поздней фазы реакции и принимают участие в формировании симптомов аллергического ринита. Было показано, что интраназальное введение CysLT увеличивает сопротивление носовых дыхательных путей и симптомы назальной обструкции.

Монтелукаст не оценивался в исследованиях с интраназальным введением. Клиническая значимость его интраназального введения неизвестна.

Монтелукаст является перорально активным соединением, которое снижает показатели астматического воспаления. По данным биохимических и фармакологических исследований, он с высокой аффинностью и избирательностью связывается с рецепторами CysLT1 (в отличие от других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простаноидные, холинергические или β-адренергические рецепторы). Монтелукаст сильно ингибирует физиологическое действие LTC4, LTD4 и LTE4 на рецептор CysLT1 без какой-либо агонистической активности.

Фармакодинамика

Монтелукаст ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы дыхательных путей, что подтверждается способностью подавлять бронхообструкцию, вызванную вдыханием LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Доза 5 мг вызывает существенное подавление бронхообструкции, вызванной LTD4. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (n=12) монтелукаст натрия подавлял раннюю и позднюю бронхообструкцию, вызванную антигеном, на 75 и 57% соответственно.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после перорального приема, этот эффект был аддитивным по отношению к бронходилатации, вызванной бета-адреномиметиком.

Клинические исследования с участием пациентов 15 лет и старше показали, что дозы монтелукаста выше 10 мг 1 раз в день не приносят дополнительной клинической пользы. Это было показано в двух исследованиях лечения бронхиальной астмы с использованием доз до 200 мг 1 раз в день и в одном исследовании с физической нагрузкой с использованием доз до 50 мг, которые оценивались в конце интервала дозирования 1 раз в день.

Влияние монтелукаста на эозинофилы в периферической крови было изучено в клинических двойных слепых исследованиях у взрослых и педиатрических (от 6 до 14 лет) пациентов с бронхиальной астмой. Монтелукаст снижал среднее количество эозинофилов в периферической крови примерно на 13–15% по сравнению с плацебо.

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом 15 лет и старше, принимавших препарат монтелукаст натрия, было отмечено среднее снижение количества эозинофилов в периферической крови на 13% по сравнению с плацебо в результате лечения.

Клинические исследования, оценивающие относительную эффективность утреннего и вечернего приема монтелукаста, не проводились. Хотя фармакокинетика монтелукаста сходна при приеме утром или вечером, эффективность была продемонстрирована в клинических исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов, которым монтелукаст назначали вечером без учета времени приема пищи.

Фармакокинетика

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. Для таблетки 10 мг, покрытой пленочной оболочкой, T_max в среднем составляет 3–4 ч после приема взрослыми натощак. Средняя пероральная биодоступность составляет 64%. На пероральную биодоступность и C_max не влияют ни стандартный утренний прием пищи, ни поздний прием жирной пищи в вечернее время. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в клинических исследованиях, в которых жевательные таблетки 4 мг, жевательные таблетки 5 мг и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг принимали вечером независимо от приема пищи. Безопасность монтелукаста была также продемонстрирована в клиническом исследовании, в котором гранулы для перорального приема 4 мг принимали вечером независимо от приема пищи.

Для жевательной таблетки 5 мг T_max составляет 2 ч после приема взрослыми натощак. Средняя пероральная биодоступность составляет 73% при приеме натощак по сравнению с 63% при одновременном приеме со стандартным утренним приемом пищи. Однако пища не оказывает клинически значимого влияния при длительном приеме жевательных таблеток. Сравнительная фармакокинетика монтелукаста при приеме двух жевательных таблеток по 5 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 10 мг не оценивалась.

Для жевательной таблетки 4 мг T_max составляет 2 ч после применения у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 5 лет натощак.

Показано, что пероральная формула в виде гранул 4 мг биоэквивалентна жевательной таблетке 4 мг при приеме здоровыми взрослыми натощак. Биоэквивалентность также была продемонстрирована при приеме гранул вместе с яблочным пюре. Прием пищи с высоким содержанием жира снижал скорость всасывания (C_max 112,8 против 175,4 нг/мл вместе с пищей с высоким содержанием жира и без нее соответственно), хотя на степень всасывания пища не влияла (AUC_T 1133,8 против 1119,2 нг·ч/мл с пищей с высоким содержанием жира и без нее соответственно).

Монтелукаст более чем на 99% связывается с белками плазмы. V_ss монтелукаста составляет в среднем от 8 до 11 л. Исследования на крысах с радиомеченым монтелукастом показали минимальное проникновение через ГЭБ . Кроме того, концентрация радиомеченого монтелукаста через 24 ч после введения дозы была минимальной во всех других тканях.

Монтелукаст интенсивно метаболизируется. В исследованиях с применением терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме крови не обнаруживается в равновесном состоянии у взрослых и педиатрических пациентов.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что в метаболизме монтелукаста участвуют CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C9. Основную роль в метаболизме монтелукаста при клинически значимых концентрациях, по-видимому, играет CYP2C8.

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема радиомеченного монтелукаста 86% радиоактивности было выведено в течение 5 дней с калом и

Согласно ряду исследований, средний Т_1/2 монтелукаста из плазмы крови составлял от 2,7 до 5,5 ч у здоровых молодых взрослых. Фармакокинетика монтелукаста практически линейна при приеме внутрь в дозе до 50 мг. Не было отмечено различий в фармакокинетике при приеме монтелукаста утром или вечером. При однократном ежедневном приеме 10 мг монтелукаста наблюдается незначительное накопление его в плазме крови (~14%).

Особые группы пациентов

Дети. Профиль концентрации монтелукаста в плазме крови после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг сходен у подростков и взрослых ≥15 лет. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг рекомендуются для применения у пациентов ≥15 лет.

Фармакокинетические исследования показали, что динамика концентрации монтелукаста в плазме крови после приема пероральной гранулированной формы 4 мг у детей от 6 мес до 2 лет, жевательной таблетки 4 мг у детей от 2 до 5 лет и жевательной таблетки 5 мг у детей от 6 до 14 лет была аналогична таковой для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг у взрослых. Жевательные таблетки 5 мг следует применять у детей от 6 до 14 лет, а жевательные таблетки 4 мг — от 2 до 5 лет. Поскольку пероральная гранулированная формула 4 мг биоэквивалентна жевательной таблетке 4 мг, она также может использоваться в качестве альтернативы жевательной таблетке 4 мг у детей от 2 до 5 лет.

Пожилой возраст. Фармакокинетический профиль и пероральная биодоступность однократной пероральной дозы монтелукаста 10 мг сходны у пожилых и молодых взрослых. T_1/2 монтелукаста из плазмы крови у пожилых людей немного больше. Корректировка дозы у пожилых людей не требуется.

Пол. Фармакокинетика монтелукаста сходна у мужчин и женщин.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не изучались. В клинических исследованиях не выявлено различий в клинически важных эффектах.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими признаками цирроза печени отмечалось снижение метаболизма монтелукаста, в результате чего AUC после однократного приема дозы 10 мг увеличилась примерно на 41%. Элиминация монтелукаста несколько удлиняется по сравнению с таковой у здоровых людей (средний T_1/2 7,4 ч). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные у пациентов с гепатитом или тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам не рекомендуется коррекция дозы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague-Dawley в дозах до 200 мг/кг/сут (примерно в 160 раз выше МРДЧ для взрослых и в 190 раз — для детей в пересчете на площадь поверхности тела) или в 92-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 40 раз выше МРДЧ для взрослых и в 50 раз — для детей в пересчете на площадь поверхности тела) отрицательного действия монтелукаста не обнаружено.

Монтелукаст не продемонстрировал признаков мутагенной или кластогенной активности в анализе мутагенеза микроорганизмов, анализе мутагенеза клеток млекопитающих V-79, анализе щелочной элюции в гепатоцитах крысы, анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и анализе хромосомных аберраций костного мозга мыши in vitro .

В исследованиях фертильности у самок крыс монтелукаст вызывал снижение показателей фертильности и плодовитости при пероральной дозе 200 мг/кг (примерно в 160 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). При пероральной дозе 100 мг/кг (примерно в 80 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось никакого влияния на фертильность и плодовитость самок. Монтелукаст не оказывал влияния на фертильность у самцов крыс при пероральных дозах до 800 мг/кг (примерно в 650 раз больше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Тератогенность не наблюдалась у крыс при пероральных дозах до 400 мг/кг/сут (приблизительно в 320 раз выше МРДЧ , в пересчете на площадь поверхности тела) и у кроликов в пероральных дозах до 300 мг/кг/сут (приблизительно в 490 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Монтелукаст проникает через плаценту после перорального введения крысам и кроликам. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию человека, монтелукаст натрия следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Клинические исследования

Пациенты 15 лет и старше. Эффективность применения монтелукаста для длительного лечения бронхиальной астмы у пациентов 15 лет и старше была продемонстрирована в двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с одинаковым дизайном с участием 1325 пациентов (795 получали монтелукаст натрия и 530 — плацебо). Пациентам, получавшим симптоматическое лечение, вводили примерно 5 доз бета-адреномиметика в день по мере необходимости. Средний исходный уровень прогнозируемого ОФВ₁ составлял 66% (примерный диапазон 40–90%). В этих исследованиях оценивались симптомы бронхиальной астмы, исходы, связанные с астмой, респираторная функция и необходимость применения бета-адреномиметиков. Конечные точки анализировались в каждом исследовании и в объединенном анализе в соответствии с заранее определенным планом анализа данных. Были отмечены следующие клинические результаты.

Симптомы бронхиальной астмы и исходы, связанные с заболеванием. Монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в день перед сном значительно улучшил показатели сообщаемых пациентами дневных симптомов и ночных пробуждений в каждом исследовании и в объединенном анализе, по сравнению с плацебо. У пациентов с ночными пробуждениями в течение как минимум 2 ночей в неделю монтелукаст снизил количество ночных пробуждений на 34% по сравнению с исходным уровнем, что значительно выше, чем снижение на 14% в группе плацебо (комбинированный анализ).

Монтелукаст, по сравнению с плацебо, значительно улучшил оценку исходов, связанных с бронхиальной астмой. В комбинированном анализе монтелукаст уменьшил количество приступов астмы на 37%, случаев применения ГКС на 39%, случаев прекращения лечения в связи с ухудшением течения астмы на 65%, количество обострений астмы на 38% и увеличил количество свободных от симптомов астмы дней на 42% по сравнению с плацебо.

Комплексная оценка состояния врачами и пациентами и оценка качества жизни у пациентов с бронхиальной астмой (включая обычную повседневную деятельность и симптомы астмы) были значительно выше при применении монтелукаста в каждом исследовании и в объединенном анализе по сравнению с плацебо.

Дыхательная функция. По сравнению с плацебо, монтелукаст вызывал значительное улучшение параметров дыхательной функции (ОФВ₁ и пиковая скорость выдоха, ПСВ) в каждом исследовании и в объединенном анализе (таблица 1).

Влияние монтелукаста (10 мг ежедневно) на параметры дыхательной функции у пациентов 15 лет и старше (объединенный анализ)

1 Значительно лучше, чем плацебо (p ≤0,001).

Применение бета-адреномиметиков. Монтелукаст значительно снизил необходимость применения бета-адреномиметиков (на 26,1%) по сравнению с плацебо (4,6%) в объединенном анализе. Снижение также было значительным в каждом из исследований (p ≤0,001).

Начало наступления действия и сохранение эффекта. В каждом исследовании и в объединенном анализе эффект лечения монтелукастом, измеренный по параметрам ежедневного дневника пациента, включая оценку симптомов, необходимость использования бета-адреномиметиков и измерение ПСВ, был достигнут после приема первой дозы и сохранялся в течение всего интервала дозирования (24 ч). Эффект лечения также оставался постоянным при непрерывном однократном ежедневном приеме в расширенных исследованиях в течение одного года. Отмена монтелукаста у пациентов с бронхиальной астмой после 12 нед непрерывного применения, как и в случае со всеми другими ЛС для лечения астмы, приводила к постепенному снижению эффекта до исходного уровня. Кроме того, отмена монтелукаста не вызывала повторного ухудшения течения бронхиальной астмы.

Эффекты по сравнению с ингаляционными ГКС . В одном из двух 12-недельных двойных слепых исследований у взрослых (мультинациональное исследование) монтелукаст сравнивали с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в день с помощью спейсера). Монтелукаст продемонстрировал более быстрый первоначальный ответ, хотя в течение всего периода исследования беклометазон обеспечивал более высокий средний эффект лечения. Тем не менее большой процент пациентов, получавших монтелукаст натрия, добился сходного клинического ответа по сравнению с ингаляционным беклометазоном (у 50% пациентов, принимавших беклометазон, наблюдалось улучшение ОФВ₁ примерно на 11% или более по сравнению с исходным уровнем, в то время как у 42% пациентов, получавших монтелукаст, наблюдался такой же ответ).

Дети от 6 до 14 лет. Эффективность монтелукаста у детей от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой была продемонстрирована в одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 336 пациентов (201 пациент принимал монтелукаст и 135 — плацебо), получавших по необходимости бета-адреномиметик. Средний исходный процент прогнозируемого ОФВ₁ составлял 72% (примерный диапазон от 45 до 90%), и примерно 36% пациентов принимали ингаляционные ГКС . По сравнению с плацебо, монтелукаст, принимаемый по одной жевательной таблетке 5 мг ежедневно перед сном, значительно снизил процентное отношение дней обострений бронхиальной астмы. Коплексная оценка астмы родителями и оценка качества жизни у детей с бронхиальной астмой (включая обычную повседневную деятельность и симптомы астмы) были значительно выше при использовании монтелукаста по сравнению с плацебо.

Как и у взрослых, лечебный эффект достигался после приема первой дозы и оставался постоянным при непрерывном однократном ежедневном приеме в клинических исследованиях в течение 6 мес.

Скорость роста у детей. В 56-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами влияние монтелукаста в дозе 5 мг 1 раз в день на скорость роста у детей сравнивали с плацебо у пациентов от 6 до 8 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Скорость роста, выраженная в среднеквадратичных средних значениях (95% ДИ) в см/год, для групп, получавших монтелукаст и плацебо, составила 5,67 (5,46; 5,88) и 5,64 (5,42; 5,86) соответственно.

Эффекты у пациентов, принимающих сопутствующие ингаляционные ГКС . Отдельные исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клинический эффект ингаляционных ГКС и обеспечивать снижение дозы стероидов при одновременном применении.

Три крупных исследования продемонстрировали, что монтелукаст имеет дополнительные преимущества у пациентов, принимающих ГКС . В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами (n=226) пациенты со стабильной астмой, принимавшие ингаляционные ГКС в начальной дозе около 1600 мкг/сут, сократили их применение примерно на 37% в течение вводного периода применения плацебо. Применение монтелукаста позволило еще на 47% снизить дозу ингаляционных ГКС по сравнению с 30% в группе плацебо в течение 12-недельного периода лечения (p ≤0,05). Примерно 40% пациентов, получавших монтелукаст, и 29% пациентов, получавших плацебо, смогли прекратить применение ингаляционных ГКС и не применяли их до конца исследования (p=NS, незначимо). Неизвестно, применимы ли результаты этого исследования к пациентам с бронхиальной астмой, которым требуются более высокие дозы ингаляционных или системных ГКС .

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами (n=642) в аналогичной популяции взрослых пациентов, ранее принимавших ингаляционные ГКС (беклометазон 400 мкг/сут), но не имевших адекватного контроля, добавление монтелукаста к терапии беклометазоном привело к статистически значимому улучшению ОФВ₁ по сравнению с теми пациентами, которые продолжали принимать только беклометазон, или прекратили применять беклометазон и получали только монтелукаст или плацебо в течение последних 10 нед 16-недельного слепого периода исследования. Пациенты, рандомизированные в группы лечения с применением беклометазона, имели статистически значимо лучший контроль бронхиальной астмы по сравнению с пациентами, рандомизированными в группы лечения только монтелукастом или только плацебо, о чем свидетельствуют показатели ОФВ₁, дневных симптомов астмы, ПСВ, ночных пробуждений из-за симптомов астмы и потребности в бета-адреномиметиках. Хотя дозу ингаляционного ГКС можно постепенно снижать под наблюдением врача, монтелукаст натрия не следует резко заменять ингаляционными или пероральными ГКС .

У взрослых пациентов с документально подтвержденной чувствительной к ацетилсалициловой кислоте бронхиальной астмой, почти все из которых получали сопутствующие ингаляционные и/или пероральные ГКС , 4-недельное рандомизированное исследование с параллельными группами (n=80) продемонстрировало, что применение монтелукаста, по сравнению с плацебо, привело к значительному улучшению параметров контроля астмы. Степень воздействия монтелукаста у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительной к ацетилсалициловой кислоте, была аналогична эффекту, наблюдаемому в общей популяции обследованных пациентов с бронхиальной астмой. Влияние монтелукаста на бронхообструктивный ответ на ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС у пациентов с аспириновой астмой не оценивалось (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на бронхообструкцию, вызванную физическими нагрузками. В 12-недельном исследовании с параллельными группами с участием 110 пациентов 15 лет и старше, страдающих астмой, монтелукаст в дозе 10 мг, принимаемый 1 раз в день, в большей степени предотвращал бронхообструкцию, вызванную физической нагрузкой, по сравнению с плацебо, о чем свидетельствовало значительное ингибирование следующих показателей:

– степень и продолжительность падения ОФВ₁ в течение 60 мин после физической нагрузки (измеряется по площади под кривой зависимости падения ОФВ₁ в процентах от времени после физической нагрузки, AUC);

– максимальное процентное снижение ОФВ₁ после физической нагрузки;

– время восстановления до уровня в пределах 5% от ОФВ₁ до физической нагрузки.

Защита от бронхонстрикции сохранялась на протяжении всего 12-недельного периода лечения, что указывает на отсутствие толерантности к монтелукасту. В отдельном перекрестном исследовании эта защита наблюдалась после двух однократных ежедневных доз.

В двухдневном перекрестном исследовании с участием 27 детей от 6 до 14 лет с астмой, принимавших жевательную таблетку 5 мг 1 раз в день, была продемонстрирована аналогичная защита, которая сохранялась в течение всего интервала дозирования (24 ч).

Влияние на астматическое воспаление. Несколько исследований показали, что монтелукаст подавляет параметры астматического воспаления. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (n=12) монтелукаст подавлял раннюю и позднюю бронхообструкцию, вызванную антигеном, на 75 и 57% соответственно.

Поскольку инфильтрация воспалительных клеток (эозинофилов) является важной особенностью патофизиологии бронхиальной астмы, было изучено влияние монтелукаста на эозинофилы в периферической крови и дыхательных путях. В клинических исследованиях IIb/III фазы у взрослых пациентов монтелукаст значительно сильнее снижал уровень эозинофилов в периферической крови, примерно на 15% по сравнению с исходным уровнем, чем плацебо. У детей от 6 до 14 лет монтелукаст также значительно снизил уровень эозинофилов в периферической крови на 13% за 8-недельный период лечения по сравнению с плацебо.

В ходе 4-недельного рандомизированного исследования с параллельными группами (n=40) с участием взрослых пациентов монтелукаст значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (по данным анализа мокроты) на 48% от исходного уровня по сравнению с увеличением на 23% от исходного уровня при приеме плацебо. В этом исследовании уровень эозинофилов в периферической крови значительно снизился, а клинические конечные точки астмы улучшились при лечении монтелукастом.

Сезонный аллергический ринит

Эффективность применения монтелукаста для лечения сезонного аллергического ринита исследовалась в аналогичных рандомизированных 2-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Пациенты 15 лет и старше имели историю сезонного аллергического ринита, положительный кожный тест по крайней мере на один соответствующий сезонный аллерген и активные симптомы сезонного аллергического ринита на момент начала исследования.

В объединенном анализе трех базовых исследований прием монтелукаста в дозе 10 мг 1 раз в день вечером привел у 1189 пациентов к статистически значимому улучшению по показателю первичной конечной точки — дневные назальные симптомы и их отдельные компоненты (заложенность носа, ринорея, зуд в носу и чихание), ночные симптомы и их отдельные компоненты (заложенность носа при пробуждении, трудности с засыпанием и ночные пробуждения), дневные глазные симптомы и их отдельные компоненты (слезотечение, зуд, покраснение и отечность глаз), комплексная оценка аллергического ринита пациентами и врачами и комплексный балл симптомов (состоящий из баллов дневных носовых и ночных симптомов) — по сравнению с плацебо.

Показания к применению

Бронхиальная астма (взрослым и детям 2 лет и старше для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, включая предотвращение дневных и ночных симптомов, а также для лечения астмы, вызванной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте). Монтелукаст эффективен в монотерапии или в комбинации с другими ЛС, используемыми для поддерживающего лечения бронхиальной астмы. Монтелукаст и ингаляционные ГКС могут применяться одновременно для контроля астмы или для снижения дозы ингаляционного ГКС при сохранении клинической стабильности. У пациентов, которые продолжают испытывать симптомы астмы, монтелукаст может быть дополнительным вариантом лечения после первоначального лечения с помощью короткодействующего бета-адреномиметика, ингаляционного ГКС или комбинации ингаляционного ГКС с бета-адреномиметиком длительного действия по необходимости. У взрослых монтелукаст может быть вариантом лечения после применения бета-адреномиметика короткого действия по необходимости, если у пациента сохраняются симптомы и он не может или не хочет пользоваться ингалятором или предпочитает не лечиться ингаляционным ГКС . У детей монтелукаст может быть вариантом лечения после применения короткодействующего бета-адреномиметика по необходимости, если у пациентов сохраняется симптоматика и они не могут адекватно использовать ингалятор. Монтелукаст натрия не показан для купирования острых приступов астмы.

Бронхообструкция, вызванная физическими нагрузками (у взрослых и детей 2 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой).

Сезонный аллергический ринит (облегчение симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов 15 лет и старше). Применение монтелукаста следует рассматривать только в тех случаях, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся.

Монтелукаст-Тева (Montelukast-Teva) Лікарські препарати

фармакодинаміка . Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, в тому числі гладкими клітинами та еозинофілами. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), наявними в дихальних шляхах людини, і викликають такі реакції, як бронхоспазм, виділення мокротиння, підвищення проникності судинної стінки і збільшення кількості еозинофілів.
Монтелукаст є активною сполукою, яка з високою вибірковістю та хімічною спорідненістю зв’язується з CysLT1-рецепторами. Монтелукаст спричиняє значне блокування цистеїніллейкотрієнових рецепторів дихальних шляхів, що було підтверджено його здатністю інгібувати бронхоконстрикцію у пацієнтів з БА, спричинену вдиханням LTD4. Навіть низька доза 5 мг спричиняє значну блокаду стимульованої LTD4 бронхоконстрикції. Монтелукаст спричиняє бронходилатацію протягом 2 год після перорального прийому; цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої β-агоністами.
У дорослих пацієнтів і дітей віком від 2 до 14 років монтелукаст порівняно з плацебо зменшує кількість еозинофілів периферичної крові та покращує клінічний контроль БА.
Під час досліджень за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо продемонстрував значне поліпшення показника ранкового об’єма форсованого видиху за 1-шу секунду, ранкової пікової швидкості видиху і достовірне зменшення загального застосування β-агоністів. Поліпшення повідомлених пацієнтом показників денних і нічних симптомів БА було достовірно кращим ніж для плацебо.
Дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів. Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг 2 рази на добу, спейсерний пристрій) монтелукаст продемонстрував швидшу початкову відповідь, хоча упродовж 12-тижневого дослідження беклометазон приводив до більш вираженого середнього терапевтичного ефекту. Проте порівняно з беклометазоном у більшості пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнута подібна клінічна відповідь.
Монтелукаст і флутиказон також покращували контроль БА відносно вторинних змінних, що оцінювалися упродовж 12-місячного періоду лікування.
Достовірне зменшення вираженості бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням, було продемонстровано під час 12-тижневого дослідження у дорослих. Цей ефект спостерігався впродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зниження бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням, також продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років. Ефект в обох дослідженнях виявлений у кінці лікування при прийомі один раз на добу.
Лікування монтелукастом пригнічує бронхоспазм як на ранній, так і на пізній стадії, знижуючи реакцію на антигени. Монтелукаст порівняно з плацебо зменшує кількість еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів та дітей. В окремому дослідженні при прийомі монтелукасту значно зменшувалася кількість еозинофілів у дихальних шляхах (за вимірами мокротиння) та в периферичній крові, що покращувало клінічний контроль БА.
Фармакокінетика . Абсорбція . Після перорального прийому монтелукаст швидко і практично повністю всмоктується.
Після прийому натще препарату у формі таблеток по 10 мг C_max у плазмі крові досягається через 3 год (Т_max). Середня біодоступність становить 64%. Прийом звичайної їжі не впливає на C_max у плазмі крові та біодоступність. Безпека й ефективність продемонстровані в ході клінічних досліджень у групах, де таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг приймалися незалежно від вживання їжі.
Розподіл . Понад 99% монтелукасту зв’язується з білками плазми крові. V_d монтелукасту в стаціонарній фазі в середньому становить від 8 до 11 л. При дослідженні на тваринах проходження монтелукасту, позначеного радіоізотопом, через ГЕБ було мінімальним. У всіх інших тканинах концентрації позначеного радіоізотопом матеріалу через 24 год після прийому також виявилися мінімальними.
Метаболізм . Монтелукаст активно метаболізується. У дослідженнях із застосуванням у терапевтичних дозах концентрації метаболітів монтелукасту в стаціонарному стані плазми крові у дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначаються.
Під час досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини доведено, що цитохроми Р450 3А4, 2А6 і 2С9 беруть участь у метаболізмі монтелукасту. Результати подальших досліджень мікросом печінки людини in vitro показали, що в терапевтичних концентраціях монтелукаст не пригнічує цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту є мінімальною.
Виведення . Кліренс монтелукасту із плазми крові здорових дорослих добровольців у середньому становить 45 мл/хв. Після перорального прийому міченого ізотопом монтелукасту 86% виводиться з калом протягом 5 днів і менше ніж 0,2% — із сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному застосуванні цей факт свідчить, що його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.
Фармакокінетика в різних групах пацієнтів . Для пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з печінковою недостатністю легкого й середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дослідження за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. Оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози для пацієнтів із нирковою недостатністю не вважається необхідною. Даних про характер фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (понад 9 балів за шкалою Чайлд — П’ю) немає.
При прийомі монтелукасту у високих дозах (що у 20 та 60 разів перевищували дозу, рекомендовану для дорослих) спостерігалося зниження концентрації теофіліну в плазмі крові. Цей ефект не виникає при прийомі рекомендованої дози 10 мг один раз на добу.

Показання Монтелукаст-Тева

таблетки Монтелукаст-Тева 10 мг . Додаткове лікування в разі персистуючої астми від легкого до помірного ступеня, що недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдними препаратами, а також при недостатньому клінічному контролі астми за допомогою β-агоністів короткострокової дії, що застосовуються за необхідності.
Полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту.
Полегшення симптомів сезонного та алергічного риніту у хворих на БА.
Для профілактики астматичного нападу, спричиненого фізичним навантаженням.
Жувальні таблетки Монтелукаст-Тева 4 мг рекомендовані для дітей віком від 2 до 5 років;
жувальні таблетки Монтелукаст-Тева 5 мг рекомендовані для дітей віком від 6 до 14 років:
– як додаткове лікування в разі БА у пацієнтів з персистуючою БА від легкого до помірного ступеня, що недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдними препаратами, а також при недостатньому клінічному контролі БА за допомогою β-агоністів короткострокової дії, що застосовуються за необхідності;
– як альтернативний спосіб лікування по відношенню до низьких доз інгаляційних кортикостероїдів у пацієнтів з персистуючою БА легкого ступеня, в яких не було нещодавно серйозних нападів БА, що потребують перорального прийому кортикостероїдів, а також для тих пацієнтів, у яких виявлено непереносимість інгаляційних кортикостероїдних препаратів;
– профілактично перед фізичними навантаженнями для запобігання астматичного нападу.

Застосування Монтелукаст-Тева

таблетки 10 мг
Рекомендована доза для пацієнтів віком від 15 років становить 10 мг (1 таблетка) на добу ввечері. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому підбирають індивідуально.
Загальні рекомендації . Терапевтичний вплив препарату Монтелукаст-Тева на показники контролю БА спостерігається впродовж 1 доби. Монтелукаст-Тева можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Пацієнтам рекомендується продовжувати приймати Монтелукаст-Тева, навіть якщо їх БА під контролем, так само, як під час її загострення.
Не рекомендується застосовувати Монтелукаст-Тева одночасно з іншими препаратами, які містять ту саму активну речовину — монтелукаст.
Особливі групи пацієнтів . Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку або осіб з нирковою недостатністю, або легким чи середнім ступенем порушення функції печінки. Немає даних про застосування препарату пацієнтам із тяжким ступенем порушення функції печінки.
Дозування однакове для чоловіків та жінок.
Монтелукаст-Тева та інші препарати для лікування в разі БА . Терапію препаратом Монтелукаст-Тева можна додати до існуючого курсу лікування БА у пацієнта.
Інгаляційні кортикостероїди . Монтелукаст-Тева можна використовувати як додаткове лікування пацієнтам, у яких інгаляційні кортикостероїди разом з β-агоністами короткострокової дії, що застосовуються за необхідності, не забезпечують задовільного клінічного контролю захворювання.
Монтелукаст-Тева не можна різко заміняти на інгаляційні кортикостероїди (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Таблетки жувальні 4 та 5 мг
Препарат слід застосовувати у дітей під наглядом дорослих.
Дітям віком від 2 до 5 років рекомендована доза становить 1 жувальну таблетку по 4 мг/добу, ввечері. Монтелукаст-Тева приймати за 1 год до або через 2 год після їди. Для пацієнтів цієї групи індивідуальний підбір дози не потрібен.
Дітям віком від 6 до 14 років рекомендована доза становить 1 жувальну таблетку по 5 мг/добу, ввечері. Монтелукаст-Тева приймати за 1 год до або через 2 год після їди. Для пацієнтів цієї групи індивідуальний підбір дози не потрібен.
Пацієнтам віком від 15 років рекомендується застосовувати Монтелукаст-Тева, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг.
Загальні рекомендації . Терапевтичний вплив Монтелукаст-Тева на показники контролю БА відбувається впродовж 1 доби. Пацієнтам рекомендується продовжувати застосовувати Монтелукаст-Тева, навіть якщо прояви їх БА під контролем, так само як і під час її загострення.
Регулювання дози не потрібно для пацієнтів з нирковою недостатністю або легким чи середнім ступенем порушення функції печінки. Немає даних відносно пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Дозування препарату для хлопчиків і дівчаток однакове.
Альтернативна терапія інгаляційними кортикостероїдами в низьких дозах у пацієнтів із персистуючою БА легкого ступеня . Монтелукаст-Тева не рекомендується як монотерапія пацієнтам з персистуючою БА середнього ступеня. Застосування монтелукасту як альтернативного лікування інгаляційними кортикостероїдами в низьких дозах у дітей з персистуючою БА легкого ступеня рекомендується тільки пацієнтам, у яких не було нещодавно серйозних нападів БА, що потребували перорального прийому кортикостероїдів, та в яких виявлено непереносимість інгаляційних кортикостероїдних препаратів. Персистуюча БА легкого ступеня — це БА із симптомами частіше 1 разу на тиждень, але менше ніж 1 раз на добу, нічні напади більше 2 нападів на місяць, але менше 1 разу на тиждень, нормальне функціонування легень залишається між нападами.
Якщо задовільний контроль БА не досягнутий після лікування (зазвичай упродовж 1 міс), слід розглянути необхідність додаткової чи іншої протизапальної терапії, що базується на поетапній системі лікування БА. Контроль БА у пацієнтів необхідно періодично оцінювати.
Профілактичне запобігання БА, спричиненої фізичним навантаженням . У дітей бронхоспазм, спричинений фізичним навантаженням, може бути домінантним показником персистуючої БА, що потребує лікування інгаляційними кортикостероїдними препаратами. Стан пацієнтів необхідно оцінювати після 2–4 тиж лікування препаратом Монтелукаст-Тева. Якщо задовільної клінічної відповіді на терапію не досягнуто, слід розглянути можливість додаткової терапії.
Лікування з Монтелукаст-Тева залежно від іншого лікування БА . Коли лікування з монтелукастом використовується як допоміжна терапія до інгаляційних кортикостероїдів, Монтелукаст-Тева не можна різко замінювати на інгаляційні кортикостероїди.

Протипоказання

гіперчутливість до монтелукасту або до будь-якого компонента препарату.
Дитячий вік до 15 років (для дози 10 мг).

Побічна дія

з боку нервової системи : головний біль, запаморочення, млявість, сонливість, парестезія/гіпестезія, судоми, гіперкінезія.
З боку ШКТ : абдомінальний біль, діарея, сухість у роті, диспепсія, нудота, блювання.
Інфекції та інвазії : інфекції верхніх дихальних шляхів.
З боку кровотворної системи : підвищена схильність до кровотечі, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи : гіперчутливість, включаючи анафілаксію, еозинофільна інфільтрація печінки.
Психічні розлади : порушення сну, включаючи нічні кошмари, галюцинації, дезорієнтація, безсоння, сомнамбулізм, психомоторна гіперактивність, дратівливість, неспокій, тривожність, збудження, включаючи агресивну поведінку або ворожість, тремор, депресія, суїцидальні думки та поведінка, порушення уваги, погіршення пам’яті.
З боку серцево-судинної системи : відчуття серцебиття.
З боку дихальної системи : епістаксис, синдром Чарга — Страуса, легенева еозинофілія.
З боку гепатобіліарної системи : підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові (АлАТ, АсАТ), гепатити (включаючи холестатичний, гепатоцелюлярний, змішане ураження печінки).
З боку шкіри та підшкірних тканин : ангіоневротичний набряк, гематома, кропив’янка, свербіж, висипання, вузлова еритема, мультиформна еритема, екзематозний дерматит.
З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини : артралгія, міалгія, включаючи м’язові судоми.
Загальні : астенія/втома, гарячка, нездужання, набряк, спрага.

Особливості застосування

пацієнтів потрібно попередити, що Монтелукаст-Тева для перорального застосування не слід застосовувати для усунення гострих нападів БА, а також про те, що вони повинні завжди мати при собі відповідний препарат екстреної допомоги. Рекомендується продовжувати лікування звичайними відповідними лікарськими засобами для усунення нападів. У разі гострого нападу слід застосовувати інгаляційні β-агоністи короткої дії. Пацієнтам необхідно якнайшвидше проконсультуватися з лікарем, якщо їм потрібна більша, ніж зазвичай, кількість інгаляцій β-агоністів короткої дії.
Не слід різко замінювати терапію монтелукастом на лікування інгаляційними або пероральними кортикостероїдами.
Немає даних, які б доводили, що прийом пероральних кортикостероїдів можна зменшити при одночасному застосуванні монтелукасту.
Повідомлялося про виникнення психоневрологічних явищ у пацієнтів, які приймають Монтелукаст-Тева (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Оскільки на ці явища можуть впливати інші фактори, невідомо, чи пов’язані ці явища із застосуванням препарату Монтелукаст-Тева. Лікарі повинні обговорити ці небажані явища зі своїми пацієнтами та/або їх доглядальниками. Пацієнтам та/або доглядальникам слід дати вказівки про те, щоб вони повідомляли своєму лікарю про виникнення таких змін.
У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують протиастматичні засоби, в тому числі монтелукаст, може виникати системна еозинофілія, інколи разом з клінічними проявами васкуліту, так званий синдром Чарга — Страуса (гранулематозний алергічний ангіїт), лікування якого проводиться за допомогою системних кортикостероїдів. Такі випадки зазвичай (але не завжди) були пов’язані зі зменшенням або відміною терапії кортикостероїдними препаратами. Ймовірність того, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів можуть бути пов’язані з появою синдрому Чарга ‒ Страуса, неможливо ані спростувати, ані підтвердити, тому лікарі повинні попередити пацієнтів про можливість виникнення еозинофілії, васкулітного висипання, погіршання легеневої симптоматики, ускладнення з боку серцевої системи та/або нейропатії. Пацієнтам, у яких розвивалися вищезазначені симптоми, необхідно пройти повторне обстеження, а схему їхнього лікування слід повторно переглянути.
Лікування монтелукастом не дозволяє пацієнтам з аспіринзалежною БА застосовувати ацетилсаліцилову кислоту чи інші НПЗП.
Не можна застосовувати препарат пацієнтам із рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа чи порушення всмоктування глюкози та галактози.
Монтелукаст-Тева містить аспартам, який є джерелом фенілаланіну. Хворим на фенілкетонурію необхідно враховувати, що кожна жувальна таблетка Монтелукаст-Тева 4 або 5 мг містить 0,5 мг аспартаму
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність . Дослідження на тваринах не показало небажаного впливу на вагітність або ембріональний/фетальний розвиток.
Обмежені дані світового маркетингового досвіду не демонструють у дітей, матері яких приймали монтелукаст у період вагітності, причинного зв’язку між рідкісними випадками вроджених дефектів кінцівок та прийомом монтелукасту.
Монтелукаст-Тева можна приймати у період вагітності лише тоді, коли, на думку лікаря, очікувана користь для жінки перевищує можливий ризик для плода.
Годування грудьми . Досліди на тваринах показали, що монтелукаст проникає у грудне молоко.
Невідомо, чи виводиться монтелукаст у грудне молоко у людини. Тому Монтелукаст-Тева можна приймати у період годування грудьми тоді, коли, на думку лікаря, очікувана користь для жінки перевищує можливий ризик для дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами.
Не очікується впливу монтелукасту на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами . Проте в дуже рідкісних випадках у окремих пацієнтів може виникати запаморочення або сонливість.
Діти . Дози 10 мг застосовують у дітей віком від 15 років. Дітям віком до 15 років слід застосовувати препарат у формі жувальних таблеток. Не рекомендується застосовувати препарат дітям віком до 2 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Монтелукаст-Тева можна призначати разом з іншими препаратами для профілактики або тривалого лікування БА. При дослідженні взаємодії з лікарськими засобами рекомендована доза монтелукасту не мала значного клінічного впливу на фармакокінетику таких препаратів: теофілін, преднізон, преднізолон, пероральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин та варфарин.
У пацієнтів, які одночасно приймали фенобарбітал, AUC для монтелукасту знижувалася приблизно на 40%. Оскільки монтелукаст метаболізується СYР 3А4, 2С8 та 2С9, необхідно бути обережним, особливо щодо дітей, якщо монтелукаст призначають одночасно з індукторами СYР 3А4, 2С8 та 2С9, наприклад з фенітоїном, фенобарбіталом і рифампіцином.
У дослідженнях in vitro показано, що монтелукаст є потужним інгібітором CYP 2C8. Проте дані клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів, що включають монтелукаст і розиглітазон (препарат, що метаболізується за допомогою CYP 2C8), показали, що монтелукаст не є інгібітором CYP 2C8 in vivo . Таким чином, монтелукаст не впливає значною мірою на метаболізм препаратів, які метаболізуються за допомогою цього ферменту (наприклад паклітакселу, розиглітазону та репаглініду).
Під час досліджень in vitro встановлено, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8 і меншою мірою 2C9 та 3A4. Повідомлялося, що гемфіброзил підвищував системну експозицію монтелукасту. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом або іншими потужними інгібіторами CYP 2C8 корекція дози монтелукасту не потрібна, але лікар повинен враховувати підвищений ризик виникнення побічних реакцій.
За результатами досліджень in vitro не очікується клінічно важливих взаємодій з менш потужними інгібіторами CYP 2C8 (наприклад із триметопримом). Одночасне застосування монтелукасту з ітраконазолом, сильним інгібітором CYP 3A4, не призводило до істотного підвищення системної експозиції монтелукасту.

Передозування

жодної спеціальної інформації щодо лікування передозувань монтелукастом немає.
У дослідженнях хронічної БА монтелукаст застосовували в дозах до 200 мг/добу у дорослих пацієнтів протягом 22 тиж, а при короткочасних дослідженнях — до 900 мг/добу протягом приблизно 1 тиж, клінічно значущі побічні реакції були відсутні.
При постмаркетинговому застосуванні та під час клінічних досліджень надходили повідомлення про гостре передозування монтелукастом. Ці дані включали прийом препарату дорослими та дітьми в дозах, що перевищують 1000 мг (приблизно 61 мг/кг маси тіла, дитина віком 42 міс). Отримані клінічні й лабораторні дані відповідали профілю безпеки для дорослих пацієнтів і дітей.
У більшості випадків передозування про побічні реакції не повідомлялося. Найчастіше відзначали побічні ефекти, що відповідали профілю безпеки препарату та включали біль у животі, сонливість, відчуття спраги, головний біль, блювання та психомоторну гіперактивність.
Невідомо, чи виводиться монтелукаст за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Умови зберігання

Монтелукаст-Тева 4 та 5 мг зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла, у недоступному для дітей місці.
Монтелукаст-Тева 10 мг не потребує особливих умов зберігання. Зберігати блістер у картонній коробці з метою захисту від світла.

Мілукант (Milukante) Лікарські препарати

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), кросповідон, заліза оксид червоний (E 172), гідроксипропілцелюлоза, динатрію едетат, ароматизатор вишневий, аспартам (Е 951), тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки.

Фармакотерапевтична група

Протиастматичні засоби. Селективні і перорально активні блокатори лейкотрієнових рецепторів. Код АТХ R03D C03.

Фармакологічні властивості

Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) — потужні ейкозаноїди запалення, які вивільняються з різних клітин, включаючи опасисті клітини та еозинофіли. Ці важливі про-астматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотриєновими рецепторами (CysLT), присутніми в дихальних шляхах людини, і відповідають за реакцію бронхоспазму, виділення мокротиння, проникність судин і збільшення кількості еозинофілів. CysLTs корельовані з патофізіологією астми та алергічних ринітів. При алергічних ринітах цистеїніллейкотриєни вивільняються з назального слизу після впливу алергену протягом ранньої або пізньої фази реакції та асоціюються з симптомами алергічного риніту. При інтраназальній пробі з CysLT було продемонстровано збільшення резистентності дихальних носових шляхів та симптомів назальної обструкції.

Монтелукаст — це внутрішньоактивна сполука, що зв’язується з CysLT1 рецепторами з високою спорідненістю та селективністю. Монтелукаст спричиняє значне блокування цистеїніллейкотрієнових рецепторів дихальних шляхів, що було підтверджено його здатністю інгібувати бронхоконстрикцію у пацієнтів, хворих на бронхіальну астму, спричинену вдиханням LTD4.

Монтелукаст інгібує бронхоконстрикцію завдяки інгальованому LTD4 навіть у дозі до 5 мг. Бронходилатація спостерігається протягом 2 годин після внутрішнього прийому. Ефект бронходилатації, спричинений β-агоністом, додається до ефекту, спричиненого монтелукастом. Лікування монтелукастом інгібувало ранню і пізню фази бронхоконстрикції завдяки впливу антигену. Лікування монтелукастом суттєво знижувало кількість еозинофілів у дихальних шляхах (при вимірюванні у мокротинні). Також монтелукаст знижує кількість еозинофілів у дорослих та дітей віком від 2 до 14 років у периферичній крові та покращує клінічний контроль астми.

У дослідженні з участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг достовірно покращував респіраторну функцію і знижував частоту застосування β-агоністів за потребою.

У дослідженні порівняння ефективності монтелукасту та інгаляційного флутиказону для контролю астми у дітей віком від 6 до 14 років з персистуючою астмою легкого ступеня, монтелукаст виявляв не меншу ефективність, ніж флутиказон, щодо збільшення кількості днів без застосування швидкодіючих препаратів для невідкладної допомоги.

Достовірне зменшення бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням (БФН), було продемонстровано під час дослідження у дорослих. Цей ефект спостерігався упродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зниження БФН також було продемонстровано під час короткого дослідження з участю дітей віком від 6 до 14 років. Ефект в обох дослідженнях був продемонстрований в кінці інтервалу.

Монтелукаст швидко і майже повністю абсорбується після внутрішнього прийому. Після прийому натщесерце жувальних таблеток по 5 мг дітям віком від 5 до 14 років, C_max досягається за 2 години після прийому. Біодоступність становила 73% та знижувалась до 63% при вживанні стандартної їжі.

Більше 99% монтелукасту зв’язується з протеїнами плазми крові. Рівноважний об’єм розподілу монтелукасту у середньому становить 8 ̶ 11 л. Дослідження з радіомаркованим монтелукастом визначили мінімальний розподіл через гематоенцефалічний бар’єр. Крім того, концентрації радіомаркованого матеріалу через 24 години після введення були мінімальними у всіх інших тканинах.

Монтелукаст метаболізується майже повністю. У дослідженнях терапевтичних доз, концентрації метаболітів монтелукасту в стаціонарному стані плазми крові дорослих та дітей не можна було визначити. У дослідженнях іn vitro з використанням мікросом печінки людини визначено, що цитохроми P450 3A4, 2A6 і 2C9 залучені до метаболізму монтелукасту. На основі подальших тестів іn vitro на мікросомах печінки людини, терапевтичні концентрації монтелукасту у плазмі крові не інгібують цитохроми P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, чи 2D6. Внесок метаболітів у терапевтичний ефект монтелукасту є мінімальним.

Плазмовий кліренс монтелукасту в середньому становить 45 мл/хв у дорослих здорових осіб.

Після внутрішнього прийому приблизно 86% радіомаркованого монтелукасту виводиться з калом протягом 5 днів, менше 0,2% виводиться з сечею. Беручи до уваги значення біодоступності та особливості елімінації, можна зробити висновок, що монтелукаст та його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика у різних групах пацієнтів.

Для пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Оскільки Монтелукаст та його метаболіти майже повністю елімінуються з жовчю, регуляція дози не потрібна для пацієнтів з порушеннями функцій нирок. Даних стосовно характеру фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю немає.

Фармакокінетичні дослідження у дорослих та дітей демонструють, що профілі концентрації таблеток жувальних по 4 мг у дітей у віці 2 ̶ 5 років та таблеток жувальних по 5 мг у дітей у віці 6 ̶ 14 років аналогічні профілю концентрації для таблеток, вкритих плівковою оболонкою по 10 мг, призначених дітям від 15 років та дорослим.

При прийомі великих доз монтелукасту (більш терапевтичної в 20 ̶ 60 разів) спостерігалося зниження концентрації теофіліну у плазмі крові. При прийомі терапевтичних доз (10 мг один раз на день) цей ефект не спостерігався.

Показання

Дітям віком від 6 до 14 років

• Як додаткове лікування бронхіальної астми у пацієнтів з персистуючою астмою від легкого до середнього ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдами, а також при недостатньому клінічному контролі астми за допомогою агоністів β-адренорецепторів короткої дії, що застосовують при необхідності.
• Як альтернативний метод лікування замість низьких доз інгаляційних кортикостероїдів для пацієнтів з персистуючою астмою легкого ступеня, у яких не відзначали протягом останнього часу серйозних нападів бронхіальної астми, що потребують застосування пероральних кортикостероїдів, а також які не можуть застосовувати інгаляційні кортикостероїди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Профілактика астми, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, індукований фізичними навантаженнями.
• Полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини чи будь-якої допоміжної речовини. Дитячий вік до 6 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Монтелукаст можна застосовувати разом з іншими препаратами для профілактики та хронічного лікування астми. У дослідженнях лікарських взаємодій рекомендована клінічна доза монтелукасту не мала клінічно важливого впливу на фармакокінетику таких препаратів: теофілін, преднізолон, пероральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин і варфарин.

Площа під кривою «концентрація ̶ час» (AUC) для монтелукасту знижувалась приблизно на 40% у осіб, які одночасно приймали фенобарбітал. Монтелукаст метаболізується CYP 3A4, 2С8 та 2С9, тому необхідно дотримуватись заходів обережності, особливо для дітей, якщо його призначати одночасно з індукторами CYP 3A4, 2С8 та 2С9 такими як фенітоїн, фенобарбітал і рифампіцин.

У дослідженнях іn vitro було показано, що монтелукаст є сильним інгібітором CYP 2C8. Однак дані клінічних досліджень лікарської взаємодії монтелукасту та розиглітазону (маркерний субстрат, що представляє препарати, первинно метаболізовані CYP 2C8) показали, що монтелукаст не інгібує CYP 2C8 in vivo. Тому не очікується, що монтелукаст значно змінить метаболізм препаратів, що метаболізуються цим ензимом (наприклад, паклітаксел, розиглітазон і репаглінід).

Дослідження іn vitro показали, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8, і меншою мірою — 2С9 і 3А4. У клінічному дослідженні взаємодії препаратів з участю монтелукасту і гемфіброзилу (інгібітор як CYP 2C8 та 2C9), гемфіброзил збільшив системний вплив монтелукасту в 4,4 раза. Зазвичай корекція дози монтелукасту при одночасному застосуванні з гемфіброзилом або іншими потужними інгібіторами CYP 2C8 не потрібна, але у цьому випадку лікарю слід взяти до уваги можливість збільшення побічних реакцій.

На підставі досліджень іn vitro, не передбачаються клінічно значущі лікарські взаємодії з менш потужними інгібіторами CYP 2C8 (наприклад, триметоприм). Одночасне застосування монтелукасту з ітраконазолом, потужним інгібітором CYP 3A4, не призвело до значного збільшення системного впливу монтелукасту.

Особливості застосування

Пацієнтів необхідно попередити про те, що не слід застосовувати Мілукант для лікування гострих нападів астми і потрібно тримати напоготові звичайні препарати першої допомоги для цих випадків. Якщо стався гострий напад, треба використовувати інгаляційні β-агоністи короткої дії. Пацієнти повинні якомога швидше проконсультуватися зі своїм лікарем, якщо вони потребують більше інгаляцій β-агоністів короткої дії, ніж зазвичай.

Не слід різко замінювати монтелукастом терапію інгаляційними або пероральними кортикостероїдними препаратами. Відсутні дані, які свідчили б, що прийом пероральних кортикостероїдів можна зменшувати при одночасному прийомі монтелукасту.

Повідомлялося про виникнення психоневрологічних реакцій у дорослих, підлітків та дітей, які застосовують монтелукаст (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти та лікарі повинні бути уважними до психоневрологічних реакцій. Пацієнтам та/або їхнім доглядачам слід дати вказівки про те, щоб вони повідомляли свого лікаря про виникнення таких реакцій. Лікарі повинні ретельно оцінювати ризики та переваги продовження застосування лікарського засобу Мілукант, якщо такі реакції виникають.

У рідкісних випадках у пацієнтів, які лікуються протиастматичними препаратами, включаючи монтелукаст, може розвинутись системна еозинофілія, що інколи супроводжується клінічними ознаками васкуліту, ̶ так званий синдром Чарга ̶ Страуса, стан, який лікують системною кортикостероїдною терапією. Ці випадки зазвичай, асоціюються зі зменшенням дози чи відміною терапії пероральними кортикостероїдами. Не виключена імовірність того, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів можуть асоціюватися з розвитком синдрому Чарга ̶ Страуса. Тому лікарів необхідно попередити про можливість виникнення еозинофілії, васкулітних висипів, погіршення легеневих симптомів, серцевих ускладнень та/або нейропатії у пацієнтів. Пацієнтам, у яких розвиваються вищезгадані симптоми, необхідно пройти повторне дослідження, а схему їх лікування слід переглянути.

Лікування монтелукастом не змінює необхідності уникати прийому аспірину та інших нестероїдних протизапальних засобів у пацієнтів з аспірин-чутливою астмою.

Мілукант, таблетки жувальні по 5 мг, містить аспартам, джерело фенілаланіну. Це може шкідливо вплинути на хворих на фенілкетонурію. Хворим на фенілкетонурію слід прийняти до уваги, що 1 таблетка жувальна по 5 мг містить фенілаланін у кількості, еквівалентній 0,842 мг/дозу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

У дослідженнях на тваринах не було встановлено шкідливого впливу монтелукасту на вагітність або ембріональний/фетальний розвиток.

Обмежені дані з наявних баз даних вагітних не припускають причинно-наслідкового зв’язку між монтелукастом та вадами розвитку (такими як дефекти кінцівок), про які рідко повідомлялось у постмаркетингових дослідженнях у світі. Більшість цих жінок приймали також і інші препарати від астми. Причинний зв’язок між цими випадками та прийомом монтелукасту не доведений.

За даними з опублікованих та ретроспективних когортних досліджень із застосуванням монтелукасту вагітним жінкам, у яких оцінювали значущі вроджені вади у дітей, не встановлено ризику, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу. Проведені дослідження мають методологічні обмеження, включаючи невеликий розмір вибірки, в деяких випадках ретроспективний збір даних і несумісні групи порівняння.

Призначаючи Мілукант вагітним жінкам, необхідно враховувати співвідношення користі/ризику.

Дослідження на щурах продемонстрували, що монтелукаст проникає у грудне молоко.

Немає даних про проникнення Мілуканту у грудне молоко жінок, які годують груддю, тому необхідно враховувати співвідношення користь/ризик при призначенні препарату Мілукант у період годування груддю.

У дослідженнях на тваринах монтелукаст не впливав на фертильність або репродуктивну функцію при системному впливі, що перевищував клінічний системний вплив більш ніж у 24 рази.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Зазвичай Мілукант не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Але в дуже рідкісних випадках відзначали сонливість або запаморочення у пацієнтів, які приймали лікарський засіб, тому під час прийому препарату слід утримуватися від керування автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Таблетку слід розжувати перед ковтанням.

Пацієнтам з астмою та алергічним ринітом (сезонним та цілорічним) необхідно приймати

1 таблетку жувальну (5 мг) 1 раз на добу. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому слід підбирати індивідуально.

Для лікування астми доза для дітей віком від 6 до 14 років становить 1 таблетку жувальну (5 мг) на добу, ввечері. Мілукант слід приймати за 1 годину до їди або через 2 години після їди. Немає необхідності в корекції дози для цієї вікової групи.

Загальні рекомендації щодо застосування препарату.

Терапевтичний ефект Мілуканту стосовно контролю за астматичними параметрами спостерігається протягом 1 доби. Пацієнтам необхідно порадити продовжувати приймати Мілукант, навіть якщо астма під контролем, так само, як і протягом періодів загострення астми.

Корегувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю, печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня не потрібно. Немає даних стосовно корекції дози для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Дозування для пацієнтів чоловічої та жіночої статі є ідентичним.

Мілукант у якості альтернативного способу лікування по відношенню до низьких доз інгаляційних кортикостероїдів при персистуючій астмі легкого ступеня.

Монтелукаст не рекомендується застосовувати для монотерапії для пацієнтів з помірною стійкою астмою. Використання монтелукасту як альтернативи низькодозованим інгаляційним кортикостероїдам у дітей, хворих на персистуючу астму легкого ступеня, можливо розглядати тільки для тих пацієнтів, які не мали останнім часом серйозних нападів астми, що вимагають перорального застосування кортикостероїдів або тих, які не можуть приймати інгаляційні кортикостероїди. Персистуюча астма легкого ступеня визначається як астма з проявом симптомів частіше 1 разу на тиждень, але рідше 1 разу на добу, нічними симптомами частіше 2 разів на місяць, але рідше 1 разу на тиждень та нормальною функцією легенів між епізодами. Якщо задовільного контролю астми надалі не досягнуто (зазвичай протягом 1 місяця), необхідно оцінити потребу у додаткових чи інших засобах протизапальної терапії на основі поетапної системи терапії астми. Необхідно періодично оцінювати контроль астми у пацієнтів.

Лікування Мілукантом порівняно з іншими способами лікування.

У випадку, коли лікування Мілукантом проводиться як додаткова терапія до лікування інгаляційними кортикостероїдами, не можна різко вводити Мілукант замість інгаляційних кортикостероїдів.

Діти

Мілукант, таблетки жувальні по 5 мг, призначений для застосування дітям віком від 6 до 14 років.

Передозування

Специфічної інформації щодо лікування передозування монтелукасту немає. У дослідженнях хронічної астми монтелукаст призначали в дозах до 200 мг/добу дорослим пацієнтам протягом 22 тижнів, а при короткострокових дослідженнях — до 900 мг/добу протягом приблизно 1 тижня, клінічно значущі побічні реакції були відсутні.

При постмаркетинговому застосуванні та під час клінічних досліджень надходили повідомлення про гостре передозування, включаючи повідомлення прийому препарату дорослим і дітям у дозі, що перевищує 1000 мг (приблизно 61 мг/кг у дітей віком 42 місяці). У більшості повідомлень про випадки передозування ніяких небажаних явищ не спостерігалося. Найчастіше прояви побічних ефектів відповідали профілю безпеки препарату та включали: абдомінальний біль, сонливість, спрагу, головний біль, блювання і психомоторну гіперактивність. Лікування симптоматичне. Невідомо, чи виводиться монтелукаст при перитонеальному діалізі або гемодіалізі.

Побічні реакції

Загалом Мілукант добре переноситься. При клінічних дослідженнях тривале лікування в різних вікових групах демонструє незмінність профілю безпеки.

Інфекції та інвазії: інфекції верхніх дихальних шляхів.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: тенденція до посилення кровоточивості, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія, еозинофільна інфільтрація печінки.

З боку психіки: порушення уваги, погіршення пам’яті, порушення сну, у тому числі нічні кошмари, безсоння, сомнамбулізм, роздратованість, гнів, нетерплячість, тривожність, збудження, включаючи агресивну поведінку або ворожість, депресії, тремор, дуже рідко — галюцинації, дезорієнтація, суїцидальні думки та поведінка (спроба суїциду), дисфемія, обсесивно-компульсивні розлади.

З боку нервової системи: запаморочення і млявість, сонливість, парестезія/гіпестезія, напади, головний біль.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, синдром Чарга ̶ Страуса (СЧС) (див. розділ «Особливості застосування»), легенева еозинофілія.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, сухість у роті, диспепсія, нудота, блювання, абдомінальний біль.

З боку гепатобіліарної системи: підвищений рівень трансаміназ сироватки крові (аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази), гепатити, включаючи холестатичний, гепатоцелюлярний та змішаного зразку, пошкодження печінки.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: енурез у дітей.

З боку шкіри і підшкірних тканин: ангіоневротичний набряк, гематома, кропив’янка, свербіж, висипання, вузликова еритема, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: артралгія, міалгія, включаючи судоми м’язів.

Загальні розлади та стан ділянки введення: гарячка, астенія/ підвищена втомлюваність, відчуття дискомфорту, набряки, спрага.